Née en 1880 au sein d'une riche famille juive vénitienne, elle embrasse très tôt les idéaux socialistes. Son mariage avec l'avocat Cesare Sarfatti l'introduit dans les cercles intellectuels et artistiques de Milan, où elle devient une critique d'art influente. 

Son salon devient le rendez-vous incontournable des esprits brillants de l'époque.

En 1912, sa rencontre avec Benito Mussolini, alors jeune leader socialiste, marque un tournant décisif. 

Une relation passionnée s'instaure, mêlant amour et collaboration intellectuelle. 

Margherita met sa plume et son réseau au service de l'ascension politique de Mussolini, rédigeant des discours, des articles, et même une biographie  intitulée "Dux" en 1925, qui contribue à forger le mythe du Duce. ​

Parallèlement, elle joue un rôle majeur dans le domaine artistique en fondant le mouvement Novecento, prônant un retour au classicisme et visant à incarner l'esthétique de la révolution culturelle fasciste. ​

Cependant, les vents politiques tournent. Avec le rapprochement de Mussolini et d'Hitler, Margherita, opposée à cette alliance, est progressivement écartée.

 Les lois raciales de 1938 la contraignent à l'exil en Amérique du Sud. 

Après la guerre, elle revient en Italie en 1947, mais son étoile a pâli. 

Elle s'éteint en 1961, laissant derrière elle une empreinte indélébile sur l'histoire culturelle et politique italienne. ​

Ainsi, Margherita Sarfatti demeure une figure emblématique, à la croisée des arts et de la politique, dont l'influence sur Mussolini fut aussi profonde que sa chute fut brutale.